Процесс самоедания стволовых клеток может быть ключом к новой регенеративной терапии

Процесс самоедания в эмбриональных стволовых клетках, известный как опосредованная шаперонами аутофагия (CMA) и связанный с ним метаболит, может служить новыми многообещающими терапевтическими мишенями для восстановления или регенерации поврежденных клеток и органов, показывают исследователи из Penn Medicine в новом исследовании, опубликованном в сети Science. 

Человеческие тела содержат более 200 различных типов специализированных клеток. Все они могут быть получены из эмбриональных стволовых (ES) клеток, которые неуклонно самообновляются, сохраняя способность дифференцироваться в любой тип клеток у взрослых животных, состояние, известное как плюрипотентность. Исследователи знают, что метаболизм клеток играет роль в этом процессе; однако, было неясно, как именно внутренняя проводка клеток работает, чтобы сохранить это состояние и в конечном итоге решить судьбу стволовых клеток.

Новое доклиническое исследование впервые показывает, как стволовые клетки поддерживают CMA на низком уровне, чтобы способствовать такому самообновлению, и когда стволовая клетка готова, она выключает это подавление, чтобы усилить CMA, среди других видов деятельности, и дифференцировать в специализированные клетки.

«Это интригующее открытие в области биологии стволовых клеток и для исследователей, желающих разработать методы лечения для регенерации тканей или органов», — сказал старший автор, доктор философии Сяолу Янг, профессор биологии рака в Исследовательском институте рака семьи Абрамсонов в школе Перельмана. медицины в Университете Пенсильвании. «Мы раскрываем два новых способа потенциально управлять самообновлением и дифференцировкой стволовых клеток: CMA и метаболит, известный как альфа-кетоглутарат, который регулируется CMA. Рациональное вмешательство или руководство этими функциями может быть мощным способом увеличить Эффективность подходов регенеративной медицины. «

Аутофагия — это механизм поедания клеток, необходимый для выживания и функционирования большинства живых организмов. Когда клетки самостоятельно питаются, внутриклеточные материалы доставляются в лизосомы, которые являются органеллами, которые помогают разрушать эти материалы. Есть несколько форм аутофагии. Однако, в отличие от других форм, которые присутствуют во всех эукариотических клетках, CMA уникален для млекопитающих. На сегодняшний день физиологическая роль CMA остается неясной.

Используя метаболические и генетические лабораторные методы на эмбриональных стволовых клетках мышей, исследователи стремились лучше понять значительные изменения, которые произошли во время их плюрипотентного состояния и последующей дифференцировки.

Они обнаружили, что активность CMA поддерживается на минимальном уровне благодаря двум клеточным факторам, критическим для плюрипотентности, — Oct4 и Sox2 — которые подавляют ген, известный как LAMP2A, который предоставляет инструкции для создания белка, называемого лизосомально-ассоциированным мембранным белком-2, необходимого для CMA. , Исследователи обнаружили, что минимальная активность CMA позволяет стволовым клеткам поддерживать высокий уровень альфа-кетоглутарата, метаболита, который имеет решающее значение для усиления плюрипотентного состояния клетки.

Когда приходит время дифференцировки, клетки начинают активировать CMA из-за сокращения Oct4 и Sox2. Усиленная активность CMA приводит к деградации ключевых ферментов, ответственных за выработку альфа-кетоглутарата. Это приводит к снижению уровня альфа-кетоглутарата, а также к увеличению активности других клеток, способствующих дифференцировке. Эти результаты показывают, что CMA и альфа-кетоглутарат диктуют судьбу эмбриональных стволовых клеток.

Эмбриональные стволовые клетки часто называют плюрипотентными из-за их замечательной способности вызывать все типы клеток в организме, кроме плаценты и пуповины. Эмбриональные стволовые клетки не только обеспечивают превосходную систему для изучения раннего развития млекопитающих, но также имеют большие перспективы для регенеративной терапии для лечения различных заболеваний человека. Развитие терапии регенеративной медицины на основе стволовых клеток быстро возросло за последнее десятилетие: в исследованиях было показано несколько подходов для восстановления поврежденной ткани сердца, замены клеток при трансплантации твердых органов и в некоторых случаях для лечения неврологических нарушений.

«Эта недавно обнаруженная роль аутофагии в стволовых клетках является началом дальнейших исследований, которые могут привести исследователей и ученых-медиков к лучшему лечению различных заболеваний», — сказал Ян.

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Медицинским факультетом Пенсильванского университета . Примечание: содержимое может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылка на журнал :

1. И Сюй, Ян Чжан, Хуан С. Гарсия-Каньяверас, Лили Го, Мэнъюань Кан, Сиксян Ю, Ян А. Блэр, Джошуа Д. Рабиновиц, Сяолу Ян. Опосредованная шапероном аутофагия регулирует плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток . Science , 2020 DOI: 10.1126 / science.abb4467