Генный вариант предотвращает болезнь Альцгеймера у некоторых людей

Генный вариант предотвращает болезнь Альцгеймера у некоторых людей

Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета сообщают в большом новом исследовании, что люди с генным вариантом, который подвергает их высокому риску болезни Альцгеймера, защищены от его изнурительных эффектов, если они также несут вариант совершенно другого гена.

Их результаты, которые будут опубликованы 13 апреля в JAMA Neurology , предполагают, что значительная часть из примерно 15% американцев, несущих вариант гена высокого риска, в некоторой степени защищены от болезни Альцгеймера с помощью варианта другого гена. (Ген часто бывает разных версий или вариантов, которые могут давать разные черты.)

Полученные результаты также могут помочь разработчикам лекарств лучше определить участников клинического испытания и методы лечения, которые, несмотря на миллиарды долларов, потраченные на поиски эффективных методов лечения, остаются болезнью без лечения.

Около 5 миллионов американцев, в том числе примерно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет и старше и одна треть тех, кому 85 лет и старше, имеют симптоматическую болезнь Альцгеймера. Еще большие числа имеют более тонкий предшественник, называемый легкими когнитивными нарушениями. Примерно половина с этим условием переходит к полномасштабной болезни Альцгеймера. Существуют лекарства, которые могут несколько замедлить развитие когнитивных симптомов, но нет доступных лекарств, которые предотвращают прогрессирование заболевания или продлевают жизнь пациентов.

Причины болезни Альцгеймера не совсем понятны. Есть, вероятно, множество факторов. Но ученые в течение трех десятилетий знали об одном главном виновнике этого расстройства: генном варианте, ApoE4, который более чем в три раза чаще встречается у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем среди людей без этой болезни.

«Хотя у 15% здоровых людей есть вариант гена ApoE4, он присутствует у более чем 50% пациентов с болезнью Альцгеймера», – сказал Майкл Грейсиус, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и директор Стэнфордского центра расстройств памяти. «Одна копия ApoE4 увеличивает ваш риск в три или четыре раза по сравнению с отсутствием копий. Если у вас две копии, ваш риск возрастает в десять раз».

Грейциус является старшим автором исследования. Докторант Майкл Беллой, доктор философии, является ведущим автором.

Не у всех носителей ApoE4 развивается болезнь Альцгеймера

«Наличие одной или двух копий ApoE меняет возраст, в котором вы заболели ранее, на пять-десять лет», – сказал Грейциус. «Но, оказывается, не всем носителям ApoE4 суждено развить заболевание. Изученный нами вариант гена защищает вас от болезни Альцгеймера».

Отличительной чертой болезни Альцгеймера является агрегация в мозгу липких отложений или бляшек, состоящих из белка, называемого бета-амилоидом. Агрегация амилоида начинается более чем за 10 лет до появления симптомов.

«К тому времени, когда у кого-то появляются симптомы, амилоидная лошадь уже вышла из сарая», – сказал Грейциус.

Последние технологические достижения позволили на раннем этапе прогнозировать возникновение болезни Альцгеймера путем анализа уровней бета-амилоида и других белков в спинномозговой жидкости, а также путем выявления скоплений бляшек Альцгеймера в головном мозге с помощью визуализации. Эти биомаркеры позволяют предсказать возникновение расстройства до того, как проявятся внешние симптомы, или подтвердить диагнозы, уже достигнутые на основе поведенческих наблюдений.

Тем не менее, даже наличие двух копий ApoE4 никоим образом не гарантирует, что у человека разовьется болезнь Альцгеймера. Некоторые такие люди доживают до 85 или 90 лет без симптомов; они каким-то образом защищены от изнурительных эффектов этого варианта гена.

Грейциус задумался, почему. У некоторых из этих людей были генетические варианты, которые их защищали?

Роль Клото

Он и его сотрудники сосредоточились на варианте гена для белка под названием klotho. Высокие уровни klotho в крови предсказывают долголетие в исследованиях на животных. Есть также доказательства этого у людей. По сложным причинам наличие одной копии варианта клото – генетического статуса, называемого гетерозиготным, – но не две копии увеличивает циркулирующие уровни белка клото.

Чтобы оценить взаимосвязь между клото-вариантным статусом и риском развития болезни Альцгеймера, ассоциированной с ApoE4, исследователи изучили общедоступные базы данных по данным о 22 748 носителях ApoE4 с симптомами болезни Альцгеймера и без таковых. Все испытуемые были в возрасте 60 лет и старше и были родом из Северо-Западной Европы.

Исследователи подсчитали вероятность того, что у субъектов с или без единой копии варианта Клото обнаружатся симптомы болезни Альцгеймера, а не бессимптомное состояние. Они отслеживали бессимптомных носителей ApoE4 с течением времени, чтобы определить, менее ли вероятно развитие симптомов Альцгеймера у людей с одной копией клото. Они также проанализировали около 650 субъектов, чтобы выяснить, менее ли вероятно, что у людей с одной копией будут развиваться цереброспинальные уровни бета-амилоида или бета-амилоидные отложения в мозге, прогнозирующие начало заболевания.

Результаты были однозначными.

«В этой группе носителей ApoE4 наличие одной копии – но не двух – варианта клото уменьшило риск болезни Альцгеймера на 30%», – сказал ведущий автор исследования Беллой. Это существенно замедлило переход от бессимптомного статуса к признакам легкого когнитивного нарушения или явной болезни Альцгеймера. И это снизило бета-амилоидную нагрузку в мозге носителей ApoE4, которые еще не прогрессировали до деменции.

Около 25% американцев гетерозиготны по варианту защитного клото. (Гораздо меньшая доля имеет две копии, а остальные не имеют ни одной.) Генетическое тестирование состояния клото среди носителей ApoE4 может обеспечить лучший прогноз риска развития болезни Альцгеймера у людей с вариантом ApoE4, сказал Грейциус.

Кроме того, фармацевтические компании захотят рассмотреть возможность исключения пациентов с одной копией клото в свои клинические испытания, чтобы максимизировать контраст в результатах среди ApoE4-позитивных участников, получающих или не получающих экспериментальное лечение, сказал Грейциус.

Эти испытания часто преимущественно включают носителей ApoE4, которые предрасположены к болезни Альцгеймера, чтобы облегчить обнаружение в течение разумного периода времени, работает ли экспериментальное лекарство. Устраняя потенциальных участников, которые несут ApoE4, но потенциально защищены от болезни Альцгеймера с помощью варианта Клото, определенного в новом исследовании, исследователи могут надеяться получить более четкую картину ценности тестируемого препарата.

Изучение того, как работает вариант защитного гена, может также привести к более глубокому пониманию изнурительного воздействия ApoE4 на познавательную способность и, что важно, поможет исследователям сосредоточиться на терапевтических целях для предотвращения или смягчения этих эффектов, сказал Грейциус.

Грейциус является членом Института нейронаук У Цай в Стэнфорде и Стэнфордского исследовательского центра по болезни Альцгеймера.

Работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения (гранты AG060747 и AG047366), Центром когнитивного здоровья в области старения Икбала Фарруха и Асада и Фондом Саут-Палм-Бич.

Другими соавторами исследования в Стэнфордской медицине являются Валерио Наполиони, доктор наук, преподаватель неврологии и неврологических наук; Саммер Хан, кандидат медицинских наук, доцент кафедры нейрохирургии и биомедицинской информатики; и докторант Янн Ле Гуэн, доктор философии.

Стэнфордский отдел неврологии и неврологических наук также поддержал эту работу.


Источник истории:

Материалы предоставлены Stanford Medicine . Оригинал написан Брюсом Голдманом. Примечание: содержание может быть отредактировано по стилю и длине.


Ссылка на журнал :

  1. Майкл Э. Беллой, Валерио Наполиони, Саммер С. Хан, Янн Ле Гуэн, Майкл Д. Грейсиус. Ассоциация Klotho-VS гетерозиготности с риском болезни Альцгеймера у лиц, которые несут APOE4 . JAMA Неврология , 2020; DOI: 10.1001 / jamaneurol.2020.0414