Найден новый кандидат на лекарство от болезней рук, ящура и рта

Исследование, опубликованное на следующей неделе в журнале Nature Communications, предлагает хорошие новости в поисках противовирусных препаратов для лечения трудноизлечимых заболеваний. Исследователи определили потенциальный новый препарат-кандидат против энтеровируса 71, частой причины заболеваний рук, ящура у младенцев и детей младшего возраста.

Представляющее интерес соединение представляет собой небольшую молекулу, которая связывается с РНК, генетическим материалом вируса, и меняет свою трехмерную форму таким образом, чтобы вирус не размножался, не причиняя вреда своему хозяину-человеку.

В настоящее время нет одобренных FDA лекарств или вакцин против энтеровируса 71, которым ежегодно страдают сотни тысяч детей, особенно в Юго-Восточной Азии. В то время как большинство людей поправляются в течение 7-10 дней после перенесения не более чем лихорадки и сыпи, тяжелые случаи могут вызвать воспаление мозга, паралич и даже смерть.

Эта работа может проложить путь к новым методам лечения и других вирусных инфекций, говорит группа ученых из Университета Дьюка, Университета Кейс Вестерн Резерв и Университета Рутгерса.

Традиционно большинство лекарств предназначены для связывания с белками, чтобы блокировать или нарушать их роль в возникновении заболевания. Но большая часть генома человека и его микробных патогенов не кодирует белки, а это означает, что только часть их генетического материала является мишенью для существующих лекарств.

«Что касается болезней, которые не имеют хорошего лечения, возможно, проблема в том, что мы нацелены не на то, – сказала соавтор Аманда Харгроув, доцент химии в Duke.

Вместо того, чтобы нацеливаться на белки, Харгроув и другие ищут небольшие молекулы, нацеленные на РНК, что упускают из виду большинство программ по поиску лекарств.

Когда такой вирус, как энтеровирус 71 (или SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19), заражает человеческую клетку, он вводит свою РНК в клетку, захватывая внутренний механизм и создавая свои копии, которые в конечном итоге разрастаются и заражают. соседние клетки.

Предыдущая работа с энтеровирусом 71 выделила одну часть его структуры РНК, которая помогает вирусу кооптировать механизм хозяина, который ему необходим для репликации. Эта область РНК складывается сама по себе, образуя шпильку с выпуклостью посередине, где неспаренные нуклеотиды выступают в одну сторону.

Исследователи говорят, что если будет разработано лекарство, ингибирующее эту область, мы сможем заблокировать вирус до того, как он сможет распространиться.

Для текущего исследования Харгроув и его коллеги проверили библиотеку примерно из 30 небольших молекул в поисках тех, которые прочно связываются с выпуклостью, а не с другими сайтами РНК вируса.

РНК представляет собой волнистую молекулу; когда он связывается с другими молекулами, такими как белки-хозяева или низкомолекулярные препараты, он принимает различные трехмерные формы.

Исследователи идентифицировали одну молекулу, названную DMA-135, которая проникает в инфицированные клетки человека и прикрепляется к поверхности выпуклости, создавая излом в этой области.

Это изменение формы, в свою очередь, открывает доступ к другой молекуле – белку-репрессору человека, который блокирует «считывание» генетических инструкций вируса, останавливая рост вируса на его следах.

В ходе эксперимента исследователи смогли использовать эту молекулу, чтобы остановить накопление вируса внутри культур клеток человека в лаборатории, с более сильным эффектом при более высоких дозах.

Харгроув говорит, что потребуется не менее пяти лет, чтобы перенести любое новое лекарство от болезней рук, ящура и рта из лаборатории в шкафы с лекарствами. Прежде чем их малая молекула дойдет до пациентов, следующий шаг – убедиться, что она безопасна и эффективна для мышей.

Тем временем исследователи развивают свой успех с энтеровирусом 71 и изучают, можно ли использовать малые молекулы, нацеленные на РНК, для борьбы с другими РНК-вирусами, включая SARS-CoV-2.

Это исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (U54 AI150470, R35 GM124785, R01 GM126833).