Экспериментальный препарат показывает потенциал против болезни Альцгеймера

Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна разработали экспериментальный препарат, обращающий вспять ключевые симптомы болезни Альцгеймера у мышей. Препарат активизирует механизм очистки клеток, который избавляется от нежелательных белков путем их переваривания и переработки. Исследование было опубликовано онлайн в журнале Cell.

«Открытия, сделанные на мышах, не всегда переносятся на человека, особенно при болезни Альцгеймера», — сказала руководитель совместного исследования Ана Мария Куэрво, доктор медицины, доктор философии, кафедра Роберта и Рене Бельфер по изучению нейродегенеративных заболеваний, профессор кафедры развития и молекулярная биология, а также содиректор Института исследований старения при Эйнштейне. «Но мы были воодушевлены, обнаружив в нашем исследовании, что снижение клеточной очистки, которое способствует развитию болезни Альцгеймера у мышей, также происходит у людей с этим заболеванием, что позволяет предположить, что наш препарат может также работать и у людей». В 1990-х доктор Куэрво обнаружил существование этого процесса очистки клеток, известного как шаперон-опосредованная аутофагия (CMA), и опубликовал 200 статей о его роли в здоровье и болезнях.

CMA становится менее эффективным с возрастом, увеличивая риск того, что нежелательные белки будут накапливаться в нерастворимые комки, которые повреждают клетки. Фактически, болезнь Альцгеймера и все другие нейродегенеративные заболевания характеризуются наличием агрегатов токсичных белков в головном мозге пациентов. Cell бумага показывает динамическое взаимодействие между болезнью КМА и Альцгеймера, с потерей CMA в нейронах , способствующих болезни Альцгеймера и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что препараты для активизации CMA могут дать надежду на лечение нейродегенеративных заболеваний.

Установление связи CMA с болезнью Альцгеймера

Команда доктора Куэрво сначала изучила, способствует ли нарушение CMA развитию болезни Альцгеймера. Для этого они с помощью генной инженерии создали у мыши возбуждающие нейроны мозга, в которых отсутствует CMA. Отсутствия CMA в одном типе клеток мозга было достаточно, чтобы вызвать кратковременную потерю памяти, нарушение ходьбы и другие проблемы, часто обнаруживаемые в моделях болезни Альцгеймера на грызунах. Кроме того, отсутствие CMA серьезно нарушает протеостаз — способность клеток регулировать содержащиеся в них белки. Обычно растворимые белки стали нерастворимыми и подвержены риску скопления в токсичные агрегаты.

Доктор Куэрво подозревал, что верно и обратное: ранняя болезнь Альцгеймера ухудшает CMA. Поэтому она и ее коллеги изучили мышиную модель ранней болезни Альцгеймера, в которой нейроны мозга были созданы для производства дефектных копий белка тау. Доказательства указывают на то, что аномальные копии тау-белка слипаются, образуя нейрофибриллярные клубки, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера. Исследовательская группа сосредоточилась на активности CMA в нейронах гиппокампа — области мозга, которая имеет решающее значение для памяти и обучения. Они обнаружили, что активность CMA в этих нейронах была значительно снижена по сравнению с контрольными животными.

А как насчет ранней болезни Альцгеймера у людей — блокирует ли она и CMA? Чтобы выяснить это, исследователи изучили данные секвенирования одноклеточной РНК нейронов, полученные посмертно из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и из группы сравнения здоровых людей. Данные секвенирования выявили уровень активности ЦМА в ткани головного мозга пациентов. Конечно, активность CMA была несколько подавлена ​​у людей, которые находились на ранних стадиях болезни Альцгеймера, за чем последовало гораздо большее подавление CMA в мозгу людей с прогрессирующей болезнью Альцгеймера.

«К тому времени, когда люди достигают возраста 70 или 80 лет, активность CMA обычно снижается примерно на 30% по сравнению с тем, когда они были моложе», — сказал доктор Куэрво. «Мозг большинства людей может компенсировать это снижение. Но если добавить к этому нейродегенеративное заболевание, влияние на нормальный белковый состав нейронов мозга может быть разрушительным. Наше исследование показывает, что дефицит СМА синергетически взаимодействует с патологией Альцгеймера, что значительно ускоряет болезнь. прогресс ».

Новый препарат очищает нейроны и снимает симптомы

Обнадеживающим открытием стало то, что доктор Куэрво и ее команда разработали новый препарат, который показывает потенциал для лечения болезни Альцгеймера. «Мы знаем, что CMA способен переваривать дефектный тау и другие белки», — сказал д-р Куэрво. «Но огромное количество дефектного белка при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях подавляет CMA и существенно калечит его. Наш препарат восстанавливает эффективность CMA, повышая уровни ключевого компонента CMA».

В CMA белки, называемые шаперонами, связываются с поврежденными или дефектными белками в клетках тела. Шапероны доставляют свой груз к лизосомам клеток — мембраносвязанным органеллам, наполненным ферментами, которые переваривают и перерабатывают отходы. Однако, чтобы успешно доставить свой груз в лизосомы, шапероны должны сначала «закрепить» материал на рецепторе белка, называемом LAMP2A, который прорастает из мембран лизосом. Чем больше рецепторов LAMP2A на лизосомах, тем выше возможный уровень активности CMA. Новый препарат, названный СА, работает за счет увеличения количества рецепторов LAMP2A.

«Вы производите одинаковое количество рецепторов LAMP2A на протяжении всей жизни», — сказал доктор Куэрво. «Но с возрастом эти рецепторы ухудшаются быстрее, поэтому у пожилых людей, как правило, меньше из них доступно для доставки нежелательных белков в лизосомы. КА восстанавливает LAMP2A до уровня молодости, позволяя CMA избавляться от тау и других дефектных белков, чтобы они могли». т образуют эти токсичные белковые сгустки «. (Также в этом месяце команда доктора Куэрво сообщила в Nature Communications , что впервые они выделили лизосомы из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и заметили, что уменьшение количества рецепторов LAMP2 вызывает потерю CMA у людей, так же как это происходит на животных моделях болезни Альцгеймера.)

Исследователи протестировали CA на двух разных моделях болезни Альцгеймера на мышах. В обеих моделях заболевания мышей пероральные дозы СА, вводимые в течение 4-6 месяцев, приводили к улучшению памяти, депрессии и тревожности, что делало животных, подвергшихся лечению, напоминанием или очень похожим на здоровых контрольных мышей. Способность ходить значительно улучшилась у животных, у которых это было проблемой. В нейронах головного мозга обеих моделей животных препарат значительно снизил уровни тау-белка и белковых комков по сравнению с нелеченными животными.

«Важно отметить, что животные в обеих моделях уже проявляли симптомы болезни, и их нейроны были забиты токсичными белками до того, как были введены лекарства», — сказал д-р Куэрво. «Это означает, что препарат может помочь сохранить функцию нейронов даже на более поздних стадиях заболевания. Мы также были очень взволнованы тем, что препарат значительно уменьшил глиоз — воспаление и рубцевание клеток, окружающих нейроны мозга. Глиоз связан с токсичными белками и является известно, что он играет важную роль в сохранении и обострении нейродегенеративных заболеваний ».

Лечение СА не повреждает другие органы даже при ежедневном применении в течение продолжительных периодов времени. Препарат был разработан Еврипидисом Гаватиотисом, доктором философии, профессором биохимии и медицины и одним из руководителей исследования.

Доктора Куэрво и Гаватиотис объединились с Life Biosciences из Бостона, штат Массачусетс, чтобы основать Selphagy Therapeutics, которая в настоящее время разрабатывает КА и родственные соединения для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Исследование называется «Шаперон-опосредованная аутофагия, предотвращающая коллапс метастабильного протеома нейронов». Другой соруководитель и первый автор исследования — Матье Бурденкс, доктор философии, научный сотрудник лаборатории доктора Куэрво, а также младший научный сотрудник Института нейродегенеративных заболеваний Университета Бордо, Франция. Среди других авторов Эйнштейна: Адриан Мартин-Сегура, Аврора Скриво, Сусмита Кошик, доктор философии, Инмакулада Тассет, доктор философии, Антонио Диас и Ив Р. Хусте.

Среди других участников: Хосе А. Родригес-Наварро (ранее в Эйнштейне) в больнице Университарио Рамон-и-Кахаль, Мадрид, Испания, Надя Дж. Сторм (ранее в Эйнштейне) в Копенгагенском университете, Дания, Цишенг Синь (ранее в Эйнштейне) Эрика Стивенсон, Неван Кроган и Даниэль Л. Свани из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Калифорния, Энрике Луенго из Автономного университета Мадрида, Мадрид, Испания, Кристина Клемент, доктор философии, и Лаура Сантамброджио, доктор медицины, доктор философии. ., оба в Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, Се Джун Чой, доктор философии, Юджин В. Мошаров и Дэвид Сульзер, доктор философии, все в Медицинском центре Колумбийского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, и Фиона Грюнингер, Ph.D., и Людовик Коллин из компании Roche Pharma, Швейцария.

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (AG054108, AG021904, AG017617, AG038072, AG031782, NS100717, NS095435), Фондом JPB, Благотворительным фондом Rainwater, Фондом Майкла Дж. Фокса и Фондом Бэкуса.

Доктора Куэрво и Гаватиотис являются соучредителями и членами научно-консультативного совета компании Selphagy Therapeutics Inc., которая сейчас является частью Life Bioscience (Бостон, Массачусетс). Соединение CA защищено следующим патентом: антагонисты рецепторов ретиноевой кислоты в качестве шаперон-опосредованных модуляторов аутофагии и их применение; Гаватиотис Э., Куэрво А.М., Синь К., Дас BC; Выдан патент США US9512092; 2016 16 декабря. Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Медицинским колледжем Альберта Эйнштейна . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.