Желчные кислоты могут помочь регулировать иммунитет кишечника и воспаление

Могут ли желчные кислоты — жирорастворимые соки, вырабатываемые печенью и желчным пузырем, — также играть роль в иммунитете и воспалении?

Ответ, кажется, да, согласно двум отдельным исследованиям Гарвардской медицинской школы, опубликованным в журнале Nature .

Результаты двух исследований, проведенных на мышах, показывают, что желчные кислоты способствуют дифференцировке и активности нескольких типов Т-клеток, участвующих в регуляции воспаления и связанных с кишечными воспалительными состояниями. Они также показывают, что кишечные микробы имеют решающее значение для превращения желчных кислот в иммуносигнальные молекулы.

Работа предлагает возможные терапевтические пути для модуляции кишечного воспаления, процесс, который лежит в основе развития аутоиммунных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, обычно называемые IBD.

Первое исследование, проведенное иммунологом Jun Huh и опубликованное 27 ноября в Nature , показывает, что желчные кислоты оказывают свое иммуномодулирующее действие, взаимодействуя с иммунными клетками в кишечнике. Как только желчные кислоты покидают желчный пузырь и выполняют свои функции по растворению жира, они направляются вниз по пищеварительному тракту, где они превращаются в иммунорегуляторные молекулы кишечными бактериями. Затем модифицированные желчные кислоты активируют два класса иммунных клеток: регуляторные Т-клетки (Tregs) и эффекторные хелперные Т-клетки, в частности Th17, каждая из которых отвечает за модулирование иммунного ответа путем обуздания или стимуляции воспаления.

В нормальных условиях уровни провоспалительных клеток Th17 и противовоспалительных клеток Treg уравновешивают друг друга, поддерживая степень защиты от патогенных микроорганизмов, не вызывая слишком большого воспаления, повреждающего ткани. Эти клетки играют ключевую роль в контексте кишечной инфекции. Клетки Th17 воспламеняют воспаление, чтобы подавить инфекцию, в то время как Трегс обуздывает воспаление, когда угроза исчезает. Неограниченная активность Th17 может также привести к аберрантному воспалению, которое способствует аутоиммунному заболеванию и повреждает кишечник.

В своих экспериментах исследователи использовали недифференцированные или наивные мышиные Т-клетки и подвергали их воздействию различных метаболитов желчной кислоты по одному за раз. Эксперименты показали, что две отдельные молекулы желчной кислоты оказывали различное влияние на Т-клетки — одна молекула стимулировала дифференцировку Treg, а другая молекула ингибировала дифференцировку клеток Th17. Когда исследователи вводили каждую молекулу мышам, они наблюдали, что клетки Th17 и Treg животных соответственно падали и росли. Кроме того, исследователи обнаружили, что два побочных продукта желчных кислот также присутствуют в стуле человека, в том числе стул людей с ВЗК — открытие, которое предполагает, что тот же механизм действует на людей.

«Наши результаты идентифицируют важный регуляторный механизм в кишечном иммунитете, показывая, что микробы в нашем кишечнике могут модифицировать желчные кислоты и превращать их в регуляторы воспаления», — сказал Ху, доцент кафедры иммунологии в Институте Блаватник в HMS.

Если это подтвердится в дальнейших исследованиях, результаты могут послужить основой для разработки низкомолекулярных методов лечения, направленных на клетки Treg и Th17, в качестве способа контроля воспаления и лечения аутоиммунных заболеваний, поражающих кишечник.

Второе исследование, опубликованное 25 декабря в журнале Nature и возглавляемое Деннисом Каспером, было посвящено подмножеству регулирующих воспаление T-клеток, или Tregs, которые возникают в толстой кишке в результате воздействия кишечных микробов. Напротив, большинство других иммунных клеток происходят из вилочковой железы.

Низкие уровни регуляторных T-клеток толстой кишки (Tregs) были связаны с развитием аутоиммунных состояний, таких как ВЗК и болезнь Крона.

Эксперименты Каспера показывают, что кишечные микробы и диета работают совместно, чтобы модифицировать желчные кислоты, которые, в свою очередь, влияют на уровень Tregs толстой кишки у мышей. Они также показывают, что низкий уровень Treg-клеток, вызванный недостатком желчных кислот или недостатком сенсоров желчных кислот, делает животных склонными к развитию воспалительного колита — состояния, которое имитирует IBD человека.

Чтобы проверить гипотезу о том, что кишечные бактерии преобразуют пищевые желчные кислоты, вырабатываемые в ответ на пищу, в иммунные сигнальные молекулы, исследователи заглушают гены, превращающие желчную кислоту, в различных кишечных микробах, а затем помещают как модифицированных, так и немодифицированных микробов у мышей, специально выведенных для кишки без микробов. Животные, кишки которых были заселены микробами без генов, превращающих желчные кислоты, имели заметно более низкие уровни клеток Treg. Затем исследователи кормили животных либо богатой питательными веществами пищей, либо минимальной пищей.

Животные с нормальной популяцией микробов в кишечнике, получавшие минимальное количество пищи, имели более низкие уровни Treg толстой кишки и более низкий уровень желчной кислоты, чем мыши, питающиеся богатой пищей. Тем не менее, у животных с кишечником без микробов, получающих богатую пищу, также были низкие уровни клеток Treg — открытие, которое показывает, что для модуляции уровней иммунных клеток необходимы как кишечные микробы, так и пищевые желчные кислоты.

Чтобы проверить, участвуют ли желчные кислоты непосредственно в регуляции иммунных клеток, исследователи затем смешали различные молекулы желчных кислот с питьевой водой животных, которые имели низкие уровни Treg-клеток и минимальные диеты. Несколько недель спустя у этих животных наблюдалось повышение уровня воспалительных клеток Treg.

На последнем этапе исследователи дали трем группам мышей соединение, которое вызывает колит. Одна группа получала минимальную диету, другая группа получала пищу, богатую питательными веществами, а третья группа получала минимальную пищу и пила воду с добавлением молекул желчной кислоты. Как и ожидалось, только у мышей, получавших минимальную диету, не дополненную молочными молекулами, развился колит. Эксперимент подтвердил, что желчные кислоты играют критическую роль в регуляции Treg, воспалении кишечника и риске колита.

«Наши результаты демонстрируют элегантное трехстороннее взаимодействие между кишечными микробами, желчными кислотами и иммунной системой», — сказал Каспер, профессор иммунологии в Институте Блаватника в HMS и профессор медицины Уильяма Эллери Ченнинга в HMS и Brigham and Women. Больница. «Важно отметить, что наша работа предполагает, что правдоподобно думать о том, чтобы использовать определенные кишечные бактерии как способ модулировать риск заболевания».

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Гарвардской медицинской школой . Оригинал написан Екатериной Пешевой. Примечание: содержание может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылки на журналы :

1. Сайю Ханг, Дунги Пайк, Лина Яо, Юнха Ким, Тринат Джамма, Цзинпин Лу, Союнг Ха, Брэндон Н. Нельсон, Саманта П. Келли, Лин Ву, Е Чжэн, Рэнди С. Лонгман, Фрайдун Растинеджад, А. Слоан Девлин, Майкл Р. Кроут, Майкл А. Фишбах, Дэн Р. Литтман, Джун Р. Ха. Метаболиты желчных кислот контролируют дифференцировку TH17 и клеток Treg . Природа , 2019; 576 (7785): 143 DOI: 10.1038 / s41586-019-1785-z
2. Синъян Сонг, Симей Сун, Сунгвхан Ф. О, Мэн Ву, Янбо Чжан, Вэнь Чжэн, Наама Гева-Заторский, Рэй Джапп, Дайан Матис, Кристоф Бенуа, Деннис Л. Каспер. Микробные метаболиты желчных кислот модулируют регуляторный гомеостаз Т-клеток кишечника RORγ . Природа , 2019; DOI: 10.1038 / s41586-019-1865-0