Клетки мозга защищают мышцы от истощения

Хотя многие из нас беспокоятся о белках, которые накапливаются в нашем мозге по мере старения и могут вызывать болезнь Альцгеймера или другие типы нейродегенерации, мы можем не осознавать, что некоторые из тех же белков накапливаются в наших мышцах, что приводит нас к атрофии мышц в пожилом возрасте.

В Калифорнийском университете в Беркли ученые обнаружили клетки мозга, которые помогают очистить эти клубки и продлить жизнь — по крайней мере, у червей ( Caenorhabditis elegans ) и, возможно, у мышей. Это может привести к лекарствам, которые улучшают мышечное здоровье или продлевают жизнь здорового человека.

Последнее открытие исследовательской группы, опубликованное 24 января в журнале Science , заключается в том, что всего четыре глиальные клетки в мозге червя контролируют реакцию стресса в клетках всего его тела и увеличивают продолжительность жизни червя на 75%. Это было неожиданностью, поскольку глиальные клетки часто отбрасываются как простые опорные клетки для нейронов, которые выполняют реальную работу мозга, такую ​​как обучение и память.

Это открытие последовало за исследованием 2013 года, в котором группа UC Berkeley сообщила, что нейроны помогают регулировать реакцию на стресс в периферических клетках, хотя и не так, как глиальные клетки, и продлевают жизнь червя примерно на 25%. У мышей усиление регуляции нейронов увеличивает продолжительность жизни примерно на 10%.

Вместе эти результаты рисуют картину двустороннего подхода мозга к поддержанию здоровых клеток организма. Когда мозг ощущает стрессовую среду — например, вторжение бактерий или вирусов — подмножество нейронов посылает электрические сигналы периферическим клеткам, чтобы мобилизовать их для реагирования на стресс, например, путем разрушения клубков, увеличения производства белка и мобилизации хранится жир. Но поскольку электрические сигналы вызывают только кратковременный ответ, глиальные клетки начинают выделять длительный гормон, до сих пор не идентифицированный, который поддерживает долгосрочный антистрессовый ответ.

«Мы обнаружили, что если мы включим эти реакции в мозге, они сообщаются с периферией, чтобы защитить весь организм от естественного снижения возраста, которое происходит естественным образом. Это восстанавливает их метаболизм, а также защищает от агрегации белка», — сказал Эндрю. Диллин, профессор Беркли, профессор молекулярной и клеточной биологии и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI). В результате нового исследования «Мы думаем, что глия будет важнее нейронов».

В то время как круглый червь C. elegans эволюционно далек от человека, тот факт, что глиальные клетки, по-видимому, оказывают аналогичное действие на мышей, позволяет предположить, что то же самое можно сказать и о людях. Если это так, это может привести к лекарствам, которые борются с истощением мышц и ожирением и, возможно, увеличат продолжительность жизни.

«Если вы посмотрите на людей с саркопенией или на более старых мышей и людей, в их мышцах есть белковые агрегаты», — сказал Диллин. «Если мы сможем найти этот гормон, возможно, он сможет поддерживать мышечную массу выше у пожилых людей. Здесь есть огромные возможности».

В комментарии к тому же выпуску « Науки» от 24 января два ученых из Стэнфордского университета, Джейсон Уэйн Миклас и Энн Брюне, повторили этот потенциал. «Понимание того, как глиальные клетки реагируют на стресс и какие нейропептиды они выделяют, может помочь в определении конкретных терапевтических вмешательств для поддержания или восстановления баланса этих путей во время старения и возрастных заболеваний», — написали они.

Как продлить срок службы

Диллин изучает, по-видимому, одновременное разрушение клеток во всем теле по мере его старения. На червях и мышах он показал, что гормоны и нейротрансмиттеры, выделяемые мозгом, контролируют этот распад, активируя стрессовую реакцию в клетках организма и настраивая их метаболизм. Вероятно, ответ возник на борьбу с инфекцией, с побочным эффектом поддержания здоровья тканей и увеличения продолжительности жизни. Почему наши клетки перестают реагировать на эти сигналы с возрастом — большой вопрос.

За прошедшее десятилетие он и его коллеги определили три метода, используемые червями для поддержания здоровья своих клеток и, как следствие, более долгой жизни. Например, активация реакции организма на тепловой шок защищает цитоплазму клетки. Стимуляция реакции развернутого белка защищает энергетические структуры клеток, митохондрии. Развернутый белковый ответ — это способ, с помощью которого клетка приобретает правильную трехмерную структуру, которая имеет решающее значение для правильного функционирования внутри клетки.

Его последнее открытие заключается в том, что глия, как и нейроны, стимулируют ответ развернутого белка в эндоплазматической сети (ER). ER является клеточной структурой, которая содержит рибосомы, которые производят белки — ER, по оценкам, отвечает за свертывание и созревание до 13 миллионов белков в минуту.

«Большая работа, которую мы проделали, обнаружила, что определенные части мозга контролируют старение остального животного, от организмов от червей до мышей и, вероятно, людей», — сказал Диллин.

Два других вмешательства также увеличивают продолжительность жизни червей: ограничение рациона питания, которое может задействовать другие антивозрастные механизмы, и снижение выработки гормона, называемого инсулиноподобным фактором роста (IGF-1).

Открытия Диллина уже привели к новым методам лечения болезней. Он основал компанию Mitobridge Inc. (недавно приобретенную Astellas Pharma Inc.), основываясь на том факте, что определенные белки помогают настроить митохондрии. Лекарственное средство, разработанное компанией, в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний для лечения повреждений, возникающих при перезапуске почек после внезапного отказа, например во время операции.

Он основал другую компанию, Proteostatis Therapeutics, для разработки лечения муковисцидоза, основанного на активации реакции развернутого белка для восстановления ионных каналов у людей с этим заболеванием.

Новое открытие о том, как нейротрансмиттер и гормоны влияют на ER, может иметь значение для заболеваний, которые включают атрофию мышц, таких как болезнь Хантингтона и формы миоцитов.

Глиальные клетки

В 2013 году Диллин и его коллеги обнаружили, что усиление экспрессии белка под названием xbp-1 в сенсорных нервных клетках в мозге червя повышает реакцию неправильно свернутого белка во всем теле червя. Вскоре после этого постдокторский коллега Эшли Фрейкс решила проверить, не участвуют ли глиальные клетки, окружающие эти нейроны. Когда она сверхэкспрессировала тот же белок, xbp-1s, в подмножестве этих глий (цефальная астроцитоподобная оболочка глии, или CEPsh), она обнаружила еще больший эффект на периферические клетки, измеряемый тем, как они справляются с высоким содержанием жира диета.

Фрейксу удалось точно определить четыре глифии CEPsh, ответственные за запуск ответа ER, потому что тело C. elegans так хорошо изучено. Во всем черве всего 959 клеток, 302 из которых — нервные клетки и 56 — глиальные клетки.

Нейроны CEP и глия CEPsh работают по-разному, но в целом, для улучшения метаболизма и очистки белковых агрегатов, поскольку черви истощаются и живут вдвое дольше, чем черви, без этой защиты от диеты с высоким содержанием жиров.

«Тот факт, что всего несколько клеток контролируют будущее всего организма, поражает воображение», — сказал Диллин. «Глия работает в 10 раз лучше, чем нейроны в продвижении этого ответа и примерно в два раза лучше в продлении жизни».

Фрейкс в настоящее время пытается идентифицировать сигнальный гормон, продуцируемый этими глиальными клетками, первый шаг к поиску способа активировать реакцию в клетках, функции которых снижаются, и, возможно, создать лекарство для настройки человеческих клеток и предотвращения последствий старение, ожирение или другие виды стресса.

Фрейкс также обнаружил, что черви похудели, потому что их запасы жира в форме липидных капель превратились в ER. Другая исследовательская группа в Техасе показала, что активация xbp-1 в нейронах мышей также имеет эффект уменьшения запасов жира и похудения мышей, защищая их от воздействия диеты с высоким содержанием жиров и продлевая их продолжительность жизни.

«Когда они активируют его в нейронах, они видят, как печень избавляется от жира, перераспределяя метаболические потребности», — сказал Диллин. «Я думаю, что мы увидим то же самое и в людях».

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Калифорнийским университетом в Беркли . Оригинал написан Робертом Сандерсом. Примечание: содержание может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылка на журнал :

1. Эшли Э. Фрейкс, Мелисса Г. Меткалф, Сара У. Троннес, Раз Бар-Зив, Дженни Дюрио, Холли К. Жильдеа, Назинин Кандахари, Самира Моншиетехади, Эндрю Диллин. Четыре глиальных клетки регулируют устойчивость к стрессу ER и долголетие посредством передачи сигналов нейропептидов у C. elegans . Наука , 2020; 367 (6476): 436 DOI: 10,1126 / science.aaz6896