Белок-помощник ухудшает диабетическую болезнь глаз

Блокирование второго белка может привести к лучшему лечению.

В недавнем исследовании с использованием мышей, выращенных в лаборатории клеток сетчатки человека и образцов пациентов ученые говорят, что они нашли доказательства нового пути, который может способствовать дегенерации светочувствительной ткани в задней части глаза.

В недавнем исследовании с использованием мышей, выращенных в лаборатории клеток сетчатки человека и образцов пациентов ученые в области медицины Джона Хопкинса заявили, что нашли доказательства нового пути, который может способствовать дегенерации светочувствительной ткани в задней части глаза. Полученные результаты, как они заключают, приближают ученых к разработке новых лекарств от разрушающего центральное зрение осложнения диабета, которым страдают приблизительно 750 000 американцев.

Исследовательская группа Джона Хопкинса сосредоточилась на диабетическом макулярном отеке, форме отека и воспаления, которая встречается у людей с диабетом, когда кровеносные сосуды в глазу просачивают свои жидкости в часть сетчатки, которая контролирует детальное зрение.

Современные методы лечения этого заболевания блокируют белок VEGF, который способствует аномальному росту кровеносных сосудов. Однако из-за того, что лечение не подходит для более чем половины пациентов с диабетическим макулярным отеком, исследователи давно подозревали, что больше факторов приводят к потере зрения у этих пациентов.

В новом исследовании исследователи Джона Хопкинса говорят, что они нашли убедительные доказательства того, что ангиопоэтин-подобные 4 играет роль при макулярном отеке. Хорошо известно, что сигнальный белок является фактором роста кровеносных сосудов и играет роль в болезнях сердца, раке и метаболических заболеваниях, одним из которых является диабет.

Отчет о результатах был опубликован 23 сентября в Журнале клинических исследований.

Акрит Содхи, доктор медицины, доктор философии, доцент офтальмологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и Института глаз Джона Хопкинса Уилмера в сотрудничестве с Сильвией Монтанер, доктором философии, магистром здравоохранения, в Университете Мэриленда Группа исследователей была заинтригована ангиопоэтин-подобным 4 после обнаружения в предыдущих исследованиях повышенных уровней этого белка в глазах людей с различными заболеваниями, связанными со зрением.

В новом исследовании Содхи и его команда обнаружили, что ангиопоэтинподобный 4 действует как независимо, так и синергически с активностью VEGF, и они определили потенциальный способ его блокировать.

Исследователи сделали свои открытия, подвергая клетки ткани кровеносных сосудов человека, выращенные в лаборатории, низкому уровню VEGF и ангиопоэтин-подобному 4. Зная, что низкие уровни этих факторов в отдельности обычно не создают эффекта, исследователи были удивлены, обнаружив, что в Комбинация, низкий уровень VEGF и низкий уровень ангиопоитиноподобного 4 оказал синергетический эффект на проницаемость сосудистых клеток и удвоил утечку из сосудов сетчатки у мышей.

«Это говорит нам о том, что у вас могут быть подпороговые уровни обеих молекул, когда ни одного из них недостаточно, чтобы что-то сделать, но вместе они дают огромный эффект», — говорит Содхи.

Усиливающий эффект привел исследователей к мысли, что VEGF и ангиопоэтин-подобные 4 могут совместно использовать белковый рецептор в клетках сосудов.

Однако аналогичные эксперименты показали, что ангиопоэтинподобный 4 также увеличивает образование кровеносных сосудов независимо от VEGF. «Это может объяснить, почему некоторые пациенты продолжают испытывать потерю зрения, несмотря на лечение современными анти-VEGF-терапиями», — говорит Содхи.

Чтобы проверить это, ученые посмотрели, связывается ли ангиопоэтин-подобный белок 4 с одним из рецепторов VEGF в лабораторных сосудистых клетках человека. Они обнаружили, что ангиопоэтин-подобный 4 не связывается с классическим рецептором VEGF, который является мишенью современных лекарств против VEGF, но другой, менее изученный, называется нейропилином.

С помощью нового идентифицированного рецептора исследователи затем попытались выяснить, может ли выращенная в лаборатории версия рецептора блокировать ангиопоэтинподобный 4, прежде чем он сможет взаимодействовать с клетками кровеносных сосудов.

Для этого они вводили растворимый фрагмент рецептора нейропилина в глаза мышей, фармакологически обработанных для имитации диабета человека, что привело к двукратному увеличению утечки сосудов сетчатки. Обработанные диабетические мыши показали примерно половину утечки кровеносных сосудов, как мыши, которые не получали лечение, подобно мышам без диабета.

Для дальнейшего изучения потенциальной ценности нового рецепторного лечения для пациентов-людей исследователи выращивали клетки кровеносных сосудов человека в лаборатории в образцах жидкости, взятых из глаз пациентов с диабетическим макулярным отеком, чтобы воспроизвести условия и факторы роста, естественным образом находящиеся внутри глаза пациентов.

Одна группа таких клеток подвергалась воздействию растворимого рецептора нейропилина. Исследователи говорят, что они наблюдали заметное уменьшение клеток диабетического макулярного отека, обработанных рецептором, по сравнению с необработанными клетками.

«Это дает нам некоторую уверенность в том, что этот подход будет работать и в человеческих глазах», — говорит Содхи, хотя и предупреждает, что клиническое использование лечения, основанного на их результатах, потребует еще многих лет исследований.

Далее исследователи надеются взглянуть на молекулярные взаимодействия между ангиопоэтин-подобным 4 и рецептором нейропилина. Это, говорит Содхи, позволит им создать утонченную спичку, которая может связать как можно больше ангиопоэтиноподобных 4-х, угрожающих зрению, в глазу.

Содхи также надеется, что открытие команды будет иметь значение в лечении рака и сердечно-сосудистых заболеваний, течение которых также зависит от неконтролируемого роста кровеносных сосудов.

Другие исследователи, участвующие в этом исследовании, включают Монику Дешпанде, Кэтлин Джи и Джордана Ванселя из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, а также Тао Ма, Дипака Менона, Амриетама Динабандху, Даоюана Лу и Сильвию Монтанер из Университета Мэриленда.

Эта работа была поддержана Национальным институтом глаз (5R01EY025705) и исследованиями по профилактике слепоты.

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Johns Hopkins Medicine . Примечание: содержимое может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылка на журнал :

1. Акрит Содхи, Тао Ма, Дипак Менон, Моника Дешпанде, Кэтлин Джи, Амриетам Динабандху, Джордан Вансел, Даоюань Лу, Сильвия Монтанер. Ангиопоэтин-подобный 4 связывает нейропилины и взаимодействует с VEGF, вызывая диабетический макулярный отек . Журнал клинических исследований , 2019; 129 (11): 4593 DOI: 10.1172 / JCI120879