Разделение хромосом в фокусе

Во время деления клетки хромосомы дублируются и разделяются, так что одна копия каждой хромосомы наследуется каждой из двух возникающих дочерних клеток. Правильное распределение хромосом требует высокой точности, а дефекты этого процесса могут вызвать аберрантное распределение хромосом и способствовать развитию рака. Анализируя структуру белка, ответственного за разделение хромосом, международная группа ученых во главе с учеными из Женевского университета (UNIGE) пролила свет на механизмы, контролирующие этого важного игрока в делении клеток. Эта работа опубликована в журнале Nature .

Перед делением клетка дублирует свою ДНК и переходит от одиночных хромосом с одним плечом к двойным хромосомам с двумя идентичными плечами, соединенными вместе кольцевым белковым комплексом: когезином. Затем два плеча разделяются действием молекулярных ножниц — сепаразы, которые разрезают субъединицу когезинового комплекса, открывая кольцо. После разделения хромосом клетка делится и рождает две идентичные дочерние клетки. Расщепление когезина с помощью сепаразы строго регулируется и должно происходить только в очень специфическое время во время клеточного цикла. Для этого несколько ингибирующих белков независимо блокируют активность сепаразы до тех пор, пока хромосомы не должны быть разделены. Однако до сих пор молекулярные механизмы, с помощью которых ингибиторы контролируют активность сепаразы, оставались неуловимыми.

Электронная микроскопия высокого разрешения, используемая для выявления регуляторных механизмов

В этом исследовании, проведенном командой Андреаса Боланда, профессора кафедры молекулярной биологии научного факультета UNIGE, ученые использовали криогенную электронную микроскопию (криоЭМ). «Этот метод позволяет нам наблюдать биологические образцы с очень высоким разрешением, сохраняя при этом их естественное состояние», — объясняет Цзюнь Юй, исследователь из отдела молекулярной биологии и первый автор этого исследования.

Используя этот метод, они смогли определить несколько структур человеческого сепараза в комплексе с одним из его ингибиторов, выявив новые механизмы регуляции этого фермента. «Оказывается, эти ингибиторы занимают сайты, которые также распознают субстрат когезина, блокируя активность расщепления молекулярных ножниц», — объясняет Андреас Боланд.

Подавление белка за счет изменения его конформации

В то время как один из ингибиторов, секурин, связывается непосредственно с молекулярными ножницами, блокируя его активный центр, другой ингибитор — комплекс CCC — действует через более сложный механизм. Связываясь с периферией сепаразы, комплекс CCC вызывает конформационные изменения в самой сепаразе. В результате петли в сепаразе — обычно гибкие и неупорядоченные — реорганизуются в фиксированное положение, что приводит к автоингибированию фермента.

«Наша работа в значительной степени способствует пониманию механизмов, регулирующих активацию сепаразы, и может помочь в разработке новых методов лечения рака», — заключает Андреас Боланд.