Мыши с галлюцинационным поведением раскрывают суть психотического заболевания

Скромная лабораторная мышь дала неоценимые ключи к пониманию различных заболеваний, от рака до диабета и COVID-19. Но когда дело доходит до психиатрических заболеваний, лабораторная мышь была отодвинута на второй план, ее мышление грызунов слишком отличалось от человеческого, чтобы дать представление о психических заболеваниях.

Новое исследование, однако, показывает, что между разумом человека и мыши существуют важные связи в том, как они функционируют — и в том, как они работают. Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработали строгий подход к изучению того, как галлюцинации производятся в мозгу, что стало многообещающей отправной точкой для разработки столь необходимых новых методов лечения шизофрении.

Исследование, опубликованное 2 апреля в журнале Science, предлагает способ исследовать биологические корни определяющего симптома психоза: галлюцинации. Исследователи обучили людей и мышей выполнять компьютерную задачу, которая заставляла их слышать воображаемые звуки. Анализируя выполнение задачи, исследователи смогли объективно измерить галлюцинационные события у людей и мышей. Этот новаторский подход позволил им изучить нервные цепи, лежащие в основе галлюцинаций, открыв психические симптомы для научных исследований, которые оказались столь плодотворными при лечении заболеваний других частей тела.

«Так легко принять аргумент о том, что психоз — это сугубо человеческое явление, и сказать: «Забудьте о мышах», — сказал старший автор Адам Кепекс, доктор философии, профессор нейробиологии и психиатрии и исследователь BJC в Медицинской школе. «Но прямо сейчас мы подводим людей с серьезными психическими заболеваниями. Прогноз для психотических пациентов существенно не улучшился за последние десятилетия, и это потому, что мы действительно не понимаем нейробиологию болезни. во всех остальных областях биомедицины. Мы не добьемся прогресса в лечении психических заболеваний, пока не получим хороший способ смоделировать их на животных».

Психоз возникает, когда человек теряет связь с реальностью. Во время психотического эпизода люди могут приобретать ложные убеждения (заблуждения) или уверенно полагать, что они видят или слышат то, чего не происходит (галлюцинации). Психотический эпизод может быть признаком серьезного психического заболевания, такого как шизофрения или биполярное расстройство, но люди без психических заболеваний также могут испытывать такие симптомы, как галлюцинации.

Чтобы изучить, как возникают галлюцинации, Кепекс вместе с первым автором Катариной Шмак, доктором медицины, доктором наук из лаборатории Колд-Спринг-Харбор, и ее коллегами, создали компьютерную игру, в которую могли играть как люди, так и мыши. Исследователи воспроизвели определенный звук, и субъекты указали, что они слышали его, нажимая кнопку (люди) или ткнувшись носом в порт (мыши). Задача была усложнена тем, что звук заглушался фоновым шумом. Участники исследования оценили, насколько уверены они в том, что точно определили реальный звук, перемещая ползунок на шкале; мыши показали свою уверенность тем, как долго они ждали награды. Когда субъект уверенно сообщил, что он или она слышал звук, который на самом деле не воспроизводился, исследователи назвали это событием, похожим на галлюцинацию.

Несмотря на простую конструкцию, задача, похоже, была задействована в мозговых цепях, лежащих в основе галлюцинаций. Люди, у которых во время эксперимента было больше галлюцинационных событий, также с большей вероятностью испытали спонтанные галлюцинации — согласно опросам, разработанным для оценки психических симптомов в общей популяции — даже если ни у одного из участников не было диагностировано психическое заболевание.

Убеждения и ожидания людей могут подтолкнуть их к галлюцинациям. Ожидание услышать определенное слово увеличивает вероятность того, что люди на самом деле сообщат, что они слышали его, даже если оно не было произнесено. Фактически, предыдущие исследования показали, что люди, склонные к галлюцинациям, особенно восприимчивы к этому виду прайминга.

«Человеческую речь очень трудно понять в шумной обстановке», — сказал Кепекс. «Мы всегда балансируем наши предыдущие знания о человеческой речи с тем, что мы слышим в данный момент, чтобы понять устную речь. Вы можете легко представить, что эта система может стать несбалансированной, и вы внезапно что-то слышите».

Чтобы проверить, можно ли таким же образом заряжать мышей, Кепекс и его коллеги манипулировали ожиданиями мышей, регулируя частоту воспроизведения звука. Когда звук воспроизводился часто, мыши с большей вероятностью уверенно, но ошибочно сообщали, что они его слышали — подобно людям.

Чтобы лучше связать опыт мыши и человека, исследователи также использовали наркотик, вызывающий галлюцинации. Кетамин может вызывать искажения восприятия зрения и звука и вызывать психотические эпизоды у здоровых людей. Мыши, которым давали кетамин перед выполнением задания, также сообщали о более схожих с галлюцинациями событиях.

Установив это важное сходство между мышами и людьми, исследователи затем исследовали биологические корни галлюцинаций. Изучая мышей, они могли использовать арсенал технологий для мониторинга и управления мозговыми цепями, чтобы выяснить, что происходит во время галлюцинационных событий.

Давно известно, что химический дофамин мозга играет роль в возникновении галлюцинаций. Людей, страдающих галлюцинациями, можно лечить антипсихотическими препаратами, блокирующими дофамин. Но как дофамин изменяет мозговые цепи, вызывая галлюцинации, остается неизвестным.

Изучая мышей, исследователи заметили, что повышение уровня дофамина предшествует событиям, подобным галлюцинациям, и что искусственное повышение уровня дофамина вызывает больше событий, подобных галлюцинациям. Эти поведенческие эффекты могут быть заблокированы путем введения антипсихотического препарата галоперидола, который блокирует дофамин.

«Похоже, что в мозгу существует нейронная цепь, которая уравновешивает предыдущие убеждения и доказательства, и чем выше базовый уровень дофамина, тем больше вы полагаетесь на свои предыдущие убеждения», — сказал Кепекс. «Мы думаем, что галлюцинации возникают, когда этот нервный контур становится неуравновешенным, и антипсихотические препараты восстанавливают его баланс. Наша компьютерная игра, вероятно, задействует тот же самый контур, поэтому события, подобные галлюцинациям, отражают этот дисбаланс контура. это позволяет нам наконец исследовать нейробиологические корни этого загадочного опыта».